Флуконазол 150 мг капсули №1

діюча речовина: fluconazole;

1 капсула містить 150 мг флуконазол;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний;

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін-блакитний (Е 132).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: жорсткі желатинові капсули № 1, циліндричної форми з напівсферичними краями, корпус білого кольору, кришка блакитного або синього кольору; Вміст капсули – порошок білого або майже білого кольору без запаху.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код ATX J02A C01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол, протигрибковий засіб триазолового класу – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового альфа-ланостеролдеметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол більш селективний до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не впливає на клінічно значний вплив на рівень ендогенних стероїдів або відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином показало, що застосування 50 мг флуконазолу одноразово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro .

Флуконазол in vitro демонструє найпоширеніші протигрибкову активність щодо видів Candida (включаючи C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis ). C.glabrata демонструє низьку сприйнятливість до флуконазолу, тоді як C. krusei та C. auris стійкі до флуконазолу.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii , так і проти ендемічних цвілевих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Механізм резистентності .

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp ., Викликаної іншими, ніж С. albicans , видами, що часто мають низьку сприйнятливість ( C.glabrata ) або стійкістю до флуконазолу (наприклад, C. krusei, C. auris ). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату за його перорального застосування. Пікова концентрація в плазмі досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні першого дня навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі рідини організму, що вивчаються. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні схожий на концентрацію препарату у плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становить 23,4 мкг/г; через 7 днів після прийому наступної дози концентрація досі становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми становить близько
30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози перебуває у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення з плазми дає можливість одноразового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації менше 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі приблизно на 50%.

Пацієнти похилого віку.

Зміни фармакокінетики пацієнтів похилого віку залежать від параметрів нирок.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія є недоцільною.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія недоцільна.

• Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово в дозах 400 мг на добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).
• Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP2А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Протипоказано застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизапрід. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол і цизаприд. Контрольоване дослідження показало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі та продовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. «Протипоказання»).

Терфенадін. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. "Протипоказання"). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол.Сумісне застосування флуконазолу і астемізолу може знизити кліренс астемізолу.

Пімозід і хінідин . Спільне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідні дослідження in vitro та in vivo не проводилися. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин . Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування композиції цих лікарських засобів протипоказане.

Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв'язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. "Протипоказання").

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів.

Галофантрін. Флуконазол може призвести до підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може спричинити підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Спільне застосування флуконазолу та нижчеперелічених лікарських засобів потребує обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно з вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням всього тіла для пересадки кісткового мозку не впливає на клінічно значущий вплив на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин . Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало період напіввиведення на 20%. Тому пацієнтам, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасно багаторазове застосування гідрохлортіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP2C19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічуюча дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл. При одночасному застосуванні альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося дворазове збільшення AUC 10 , можливо, через інгібування CYP3A4. Може знадобитися коригування дози альфентанілу.

Амітриптілін, нортриптілін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. При необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованих мишах з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом дало наступні результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans , відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus Клінічне значення результатів, отриманих під час цих досліджень, невідомо.

Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. Протромбіновий час, ймовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, тріазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін . Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну і призводить до підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендовано ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно сповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня креатинкінази. При значному підвищенні рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин . Флуконазол значно підвищує концентрацію та циклоспорин AUC. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно при зменшенні дози циклоспорину, залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча дослідження in vitro та in viv o не проводилися, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно при коригуванні дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу у сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не було значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартон. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту.
(E-31 74), що призводить більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендується проводити постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон . Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомера S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% порівняно з такими показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних засобів, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично проводити моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75% та З min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон . Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. стежити за пацієнтами, які тривалий час одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутін. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід враховувати симптоми токсичної дії рифабутину. Саквиновір. Флуконазол підвищує AUC і Cmax саквінавіру приблизно на 50% і 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодія між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалася, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися коригування дози саквінаверу.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду і толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. флуконазолом.

Теофілін. У дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити спостереження щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити з появою ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку. Хоча відповідні дослідження не проводилися, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP3A4, може спричинити підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотну форму вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; цей ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можуть застосовуватись одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи.

Вориконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне застосування перорально вориконазолу (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) і флуконазолу перорально ( 400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) та AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить до зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження за побічними ефектами, асоційованими з вориконазолом.

Зідовудін. Флуконазол підвищує max і AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати розвиток побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азітроміцин. У ході досліджень оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при одночасному пероральному застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значних фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АУС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи впливає на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакофтор. Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

Дерматофітія. Згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю та загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококкозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококкозу та криптококкозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози . Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз.

Дослідження показали збільшення поширеності інфекцій іншими видами Candida , крім C. albicans. Candida часто стійкі за своєю природою (наприклад, C. krusei і C. auris ) або виявляють знижену сприйнятливість до флуконазолу ( C. glabrata ). Для таких інфекцій може знадобитися альтернативна протигрибкова терапія. Тому лікарям, які призначають флуконазол, рекомендується брати до уваги поширеність резистентності до різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система. Пацієнтам з порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, призводить до недостатності надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням, описана в розділі «Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система . Пацієнтам з порушенням функцій печінки слід застосовувати з обережністю. залежність від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігається відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження за розвитком більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід поінформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу слід припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, зокрема флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні препарату. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід обережно застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізованими за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрін. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 та пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції . Повідомлялося про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). При використанні флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних реакцій шкіри, як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку важких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являється висипання, що можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозного висипу або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадін. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу в дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Перед початком лікування пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Після застосування одноразової дози слід витримати період виведення флуконазолу, який становить приблизно 1 тиждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення) до настання вагітності (див. розділ «Фармакокінетика»).

При тривалих курсах лікування жінкам репродуктивного віку слід розглянути можливість застосування контрацепції протягом усього періоду лікування та протягом 1 тижня після останньої дози.

Вагітність

Обсерваційні дослідження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого та/або другого триместру, порівняно з жінками, які не приймали флуконазол або отримували місцеві азоли у той же період.

Дані, отримані при застосуванні флуконазолу в дозі ≤ 150 мг кільком тисячам вагітних жінок протягом першого триместру вагітності, не свідчать про збільшення загального ризику розвитку вад розвитку у плода.

В одному великому обсерваційному когортному дослідженні застосування перорального флуконазолу в І триместрі асоціювався з невеликим підвищеним ризиком розвитку пороків опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну дозу ≤450 мг у порівнянні з жінками 1000 жінок, які отримували сукупну терапевтичну дозу понад 450 мг. Відносний ризик становив 1,29 (95% ДІ від 1,05 до 1,58) при прийомі 150 мг перорального флуконазолу та 1,98 (95% ДІ від 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг флуконазолу.

Наявні епідеміологічні дослідження розвитку вад серця при застосуванні флуконазолу в період вагітності дають суперечливі результати. Однак метааналіз 5 обсерваційних досліджень, проведених за участю кількох тисяч вагітних жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру, виявив підвищення ризику вад серця в 1,8–2 рази порівняно з тим, коли флуконазол не застосовували та/або використовували азоли для місцевого застосування.

У повідомленнях про випадки описані вроджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримували високі дози (від 400 до 800 мг на добу) флуконазолу протягом вагітності протягом 3 місяців або більше при лікуванні кокцидіоїдомікозу. Серед вроджених вад, які спостерігалися у цих дітей, – брахіцефалія, дисплазія вушних раковин, надмірне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегнової кістки та променеплечовий синостоз. Причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням флуконазолу та вродженими вадами не встановлено.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткочасні курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, які можуть загрожувати життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко і досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або високих дозах флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилося.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом при застосуванні препарату. У разі розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Капсули слід ковтати повністю. Прийом препарату не залежить від їди.

Дорослі.

Препарат слід застосовувати перорально у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти похилого віку.

За відсутності ознак порушення функції нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовують нормальну дозу для дорослих.

Порушення функції нирок.

Флуконазол виводиться в основному із сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні препарату коригувати дозу цієї категорії пацієнтів не потрібно.

Порушення функції печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цієї категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування препарату дітям. Якщо потрібне застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Повідомляли про випадки передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та за необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується із сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі приблизно на 50%.

Найчастіше (> 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і лужної фосфатази (ЛФ).

Повідомлялося про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), пов'язаних з лікуванням флуконазолом (див. розділ «Особливості застосування»).

Для оцінки частоти побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже невідома (неможливо оцінити з наявних даних).

З боку крові: нечасто – анемія; рідко – агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи : рідко – анафілаксія.

З боку метаболізму : нечасто – зниження апетиту; рідко – гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки: нечасто безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: часто головний біль; нечасто судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку;

З боку органів слуху: не  часто – вертиго.

Серце: рідко – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку травного тракту: часто – біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто – запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: часто підвищення рівня АЛТ, АСТ, ЛФ; нечасто – холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко – печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто – висипання; нечасто - свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція; частота невідома – реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку кістково-м'язової системи:  нечасто – міалгія.

Загальні порушення : нечасто – підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей у порівнянні з дорослими.

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю та ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

5 років.

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

1 капсула у блістері; по 1, 2, 3 або 4 блістери у коробці.

150 мг №1 – без рецепта.

150 мг №2;