КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ табл. в/о 75мг №90

діюча речовина:  клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрель гідросульфату у формі основи 75 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, макрогол 6000, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рицинова гідрогенізована, Opadry 32К14834, тип II (лактози моногідрат, гіпромелоза, тиаце7 діоксид (Е 172)), карнаубський віск.

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:  круглі, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «75» з одного боку та «1171» з іншого боку.

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину.

Код ATX B01A C04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії . Клопідогрель - це проліки. Один із метаболітів клопідогрелю є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю у глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв'язування є незворотним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими протягом усього періоду їхнього життя (приблизно 7–10 днів), а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів виникає достатнє пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти . З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється та стабілізується між 3 та 7 днями. При рівноважному стані середній рівень пригнічення агрегації під впливом добової дози становить 75 мг від 40 до 60%. Агрегація тромбоцитів та тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після одноразового та багаторазового перорального введення в дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується. Середні Cmax у плазмі незміненого клопідогрелу (близько 2,2–2,5 нг/мл після одноразового перорального введення в дозі 75 мг) досягалися приблизно через 45 хв після застосування дози. Абсорбція становить не менше 50%, як показує екскреція метаболітів клопідогрелу із сечею.

Розподіл.

Клопідогрел та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв'язуються з білками плазми (98 і 94% відповідно). Цей зв'язок залишається ненасиченим in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм.

Клопідогрел екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз і призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (що становить 85% всіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а в іншій залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрел перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрел. В результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелу утворюється тіолове похідне - активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелу (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко і незворотно зв'язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник Сmax для активного метаболіту вдвічі вищий після прийому одноразової дози навантаження 300 мг клопідогрелю в порівнянні з тим, що спостерігається після 4-денного застосування підтримуючої дози 75 мг. max досягається через 30-60 хвилин після прийому препарату.

Виведення.

Через 120 годин після введення всередину міченого 14 C-клопідогрелу у людини приблизно 50% мітки виводилося з сечею і приблизно 46% з калом. Після одноразового перорального введення в дозі 75 мг Т½ клопідогрелу становить приблизно 6 годин. Т½ основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового та багаторазового прийому препарату.

Фармакогенетика

CYP2C19 бере участь у освіті як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючого метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючого метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 становлять більшість алелей у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас із зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім чи ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них відносяться CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональні алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи CYP2C19, що відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% представників європеоїдної раси, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Наразі існують тести, що дозволяють визначити генотип CYP2C19.

У перехресному дослідженні за участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній із чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при прийомі дози. добу, а також дози 600 мг із наступним прийомом дози 150 мг/добу. Кожен із цих видів лікування застосовувався загалом протягом 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту в крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами з надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. У осіб із зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту в крові зменшилась на 63-71% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти у осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАД (5 мкМ АДФ) склав 24% (24 години) і 37% (день 5) порівняно з ПАТ 39% (24 годин) метаболізмом та 37% (24 години) та 60% (день 5) у осіб з проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту в крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32% (24 години) та 61% (день 5), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмом, які отримували дози 300 мг/75 мг, і подібними показниками, отриманими в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C09 при застосованому. За результатами досліджень клінічних ефектів належного режиму дозування для цієї групи пацієнтів не було визначено.

Аналогічно результатам, наведеним вище, у метааналізі 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано, що концентрація активного метаболіту в крові зменшилася на 28% у осіб із проміжним метаболізмом та на 72% у осіб із зниженим метаболізмом. ; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9% та 21,4% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, під час проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчався. Однак було проведено цілу низку ретроспективних аналізів для оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМІ 28 (n = 227), TRI-T1MI47 ACTIVE-A-(n=601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, що складалася з осіб з проміжним та зниженим метаболізмом, мала значно більшу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт). стентів, ніж особи з інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) у осіб із зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

В аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достатню кількість пацієнтів для того, щоб виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів із зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів.

Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелу не досліджували у особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелу на добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) у порівнянні з таким ефектом у здорових добровольців, а час у крові. 75 мг клопідогрілу на добу. Клінічна переносимість була хорошою у всіх пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелу на добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність.

Поширеність алелів CYP 2C19, які викликають проміжну та слабку метаболічну активність CYP 2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. Фармакогенетика). У літературі існують обмежені дані щодо представників європеоїдної раси, що дозволяють оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Доклінічні дані з безпеки

Побічними ефектами, які найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни печінки. Вони з'являлися при введенні доз, які майже в 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелю на добу у людини і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні терапевтичних доз клопідогрелю у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігалося.

При введенні високих доз клопідогрелю тваринам спостерігалася погана шлункова переносимість (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелю мишам протягом 78 тижнів та щурів протягом 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже в 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелю на добу у людини) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.

Було проведено низку досліджень генотоксичності клопідогрелю в умовах in vitro та in vivo, проте вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію самців і самок щурів, а також не надавав тератогенної дії ні щурам, ні кроликам. При введенні самок щурів у період лактації клопідогрель приводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що вихідна речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосередній вплив препарату на потомство (незначну токсичну дію), і опосередкований вплив (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
• у хворих з гострим коронарним синдромом:
• з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент під час проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемічний інсульт (II)

Клопідогрель у комбінації з АСК показань дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 1 ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS 2 ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або II.

[1] Вік, артеріальний тиск, клінічні ознаки, тривалість та діагноз цукрового діабету.

2 Шкала інсульту Національного інституту здоров'я.

Підвищена чутливість до діючої речовини або компонентів препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Лікарські засоби пов'язані з підвищеним ризиком виникнення кровотеч.  Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти.  Одночасне застосування препарату Клопідогрель Зентіва з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки таке поєднання може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які тривало отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIа . Клопідогрель слід обережно призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК).  Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Однак одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом дня не призводило до значного збільшення часу кровотечі, подовженої внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель та АСК спільно застосовували до одного року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин . За даними клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби . Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена за участю пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).  У ході клінічного дослідження, проведеного за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень взаємодії препарату з іншими нестероїдними протизапальними засобами досі не з'ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма нестероїдними протизапальними засобами. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОС).  Необхідно з обережністю застосовувати СІОЗС з клопідогрелем через те, що СІОЗС впливають на активацію тромбоцитів і підвищують ризик кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів. 

Індуктори CYP2C19

Оскільки клопідогрель метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю.

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2C19

Оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з'ясовано. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19, відносяться омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП ). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту в крові на 45% (навантажувальна доза) та 40% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) та 21% (підтримуюча доза). Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелем аналогічна.

За результатами обсерваційних та клінічних досліджень отримано суперечливі дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з погляду розвитку основних кардіоваскулярних подій. В якості запобіжного заходу не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту в крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. При одночасному застосуванні пантопразолу в дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту в плазмі зменшилися на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника придушення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, що зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Бустерна антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникнення судинних подій.

Істотно знижене пригнічення тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, посилене ритонавіром або кобіцистатом. Хоча клінічна значимість цих даних не визначена, отримані спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, посилену ритонавіром, та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на фоні схеми лікування ударними дозами клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру можливе зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.

Комбінація з іншими лікарськими засобами.  Було проведено низку клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не виявлено. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості  дигоксину або теофіліну  не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби  не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн та толбутамід, що метаболізуються за допомогою ферменту CYP2C9, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби є субстратами ферменту CYP2C8.  Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження  in vitro  продемонстрували, що збільшення експозиції репаглініду зумовлене пригніченням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. Враховуючи ризик збільшення концентрацій у плазмі, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими засобами, наведеною вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атетротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилатитори, антидіабетичні. антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Як і у разі застосування інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенційно затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через сповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значимість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам із гострим коронарним синдромом, що потребує одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.

Розувастатин . Було виявлено, що після прийому клопідогрелю у дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшується у 2 рази (AUC) та в 1,3 рази (C max ), а після повторного прийому клопідогрелю у дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується у 1,4 рази. (AUC) без впливу на C max .

Кровотеча та гематологічні розлади.

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо при застосуванні препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібі серотоніну (СІЗЗС) або потужні індуктори CYP2C19 або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі не рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект тимчасово небажаний, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (в т. ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що пацієнти повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичайної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

Застосування дози навантаження 600 мг клопідогрелю не рекомендується пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST і ≥ 75 років у зв'язку з підвищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). 

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або лихоманкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до смерті і тому вимагає негайного лікування, у тому числі проведення плазмаферезу.

Придбано гемофілію. 

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтвердженого окремого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування придбаної гемофілії має бути розглянуте. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні перебувати під наглядом фахівця та отримувати належне лікування, застосування клопідогрелю має бути припинено.

Нещодавно перенесено ішемічний інсульт.

Початок лікування

• Пацієнтам з гострим малим ішемічним інсультом або ТІА середнього та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрель та АСК) слід починати не пізніше ніж через 24 години після початку захворювання.
• Немає даних про співвідношення користі-ризику короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієнтів з гострим малим II або ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравматичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.
• Пацієнтам із чималим II монотерапію клопідогрелем слід починати лише через 7 днів після початку захворювання.

Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)

Зважаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендовано (див. розділ «Показання»).

Пацієнти з нещодавнім малим ІІ або ТІА середнього та високого ступеня ризику, яким призначено або планується інтервенційне втручання

Немає даних, що підтверджують доцільність застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показано проведення каротидної ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія у цих ситуаціях не рекомендована.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пацієнтів з генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю. Наразі існують тести, що дозволяють виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з'ясовано. Оскільки запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено в розділі «Фармакокінетика»).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний засіб слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. 

Необхідно бути обережними пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна гіперчутливість тієнопіридинів. 

Пацієнтів слід перевірити на наявність в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тіклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресну гіперчутливість тієнопіридинів. Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легенів до тяжких алергічних реакцій, таких як висипання, набряк Квінке, або гематологічних перехресних реакцій, таких як тромбоцитопенія та нейтропенія. Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї чи іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг наявність ознак гіперчутливості у пацієнтів із відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. 

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. 

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. 

КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, загальний дефіцит лактази або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати на цей препарат.

КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ містить рицинову олію гідрогенізовану, яка може спричинити розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо застосування

Пацієнтам слід обов'язково повідомляти лікарів про те, що вони приймають антиретровірусні препарати (лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекції).

Особливі застереження щодо залишків та відходів . Будь-який невикористаний препарат або відходи слід знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність . Через відсутність клінічних даних щодо застосування клопідогрелю в період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (обережність).

Досліди на тваринах не мали прямого чи опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плоду, пологи та постнатальний розвиток (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Годування груддю . Невідомо, чи клопідогрель екскретується в грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується у грудне молоко, тому під час лікування препаратом КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ годування груддю слід припинити.

фертильність.  У ході досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дорослі, зокрема. пацієнти похилого віку.  КЛОПІДОГРЕЛЬ-САНОФІ приймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST  ((нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починати з одноразової дози навантаження 300 мг або 600 мг. Навантажувальна доза 600 мг може бути застосовна у пацієнтів у віці втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування клопідогрелем слід продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг/добу).

Оптимальної тривалості лікування формально не встановлено. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Пацієнтам з  гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST  клопідогрель приймати по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової дози навантаження 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромполітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів та продовжувати не менше 4 тижнів. Користу від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчали.

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або з малим ішемічним інсультом

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, а потім продовжувати лікування дозою 75 мг на дозу 75-10. Лікування клопідогрелем та АСК слід розпочинати протягом 24 годин після початку захворювання та продовжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерапією.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом з клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску прийому дози:

• якщо з моменту, коли необхідно приймати чергову дозу, пройшло менше 12 годин: пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу приймати у звичайний час;
• якщо минуло більше 12 годин, пацієнт повинен приймати наступну чергову дозу у звичайний час та не подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Ниркова недостатність.  Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Клопідогрель не слід застосовувати дітям (до 18 років), оскільки немає даних про ефективність препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатись подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека застосування клопідогрелю досліджена у більш ніж 44 000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більш ніж 12 000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелю в дозі 75 мг на добу в цілому була порівнянна з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі або раси хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховувалися спонтанні повідомлення про побічні реакції при застосуванні препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найбільш поширеною побічною реакцією, яка спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і в постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3%. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю та АСК.

У дослідженні CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрелю + АСК протягом 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування протягом 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6% у групі клопідогрелю + АСК та 6,3% у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібна в обох групах. Ця величина була стійка в підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметрами та типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебральних кровотеч була низька і схожа в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою в групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7% проти 4,3%). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3% у групі клопідогрель + АСК, 3,5% у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5% проти 1,8%). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрелю + АСК у порівнянні з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8% відповідно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1% у групі клопідогрель + АСК та 0,7% у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8% та 0,6% відповідно).

У дослідженні TARDIS пацієнти з нещодавно перенесеним ішемічним інсультом, які отримують інтенсивну антитромбоцитарну терапію з трьох лікарських засобів (АСК + клопідогрель + дипіридамол), мали надмірні кровотечі та кровотечі тяжкого ступеня порівняно з монотерапією клопідогрелем або комбінацією АСК та комбінацією АСК 2,54, 95% ДІ 2,05-3,16, p <0,0001).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні засобу в клінічній практиці за даними спонтанних повідомлень, наведено в таблиці 1. Побічні реакції розподілені за системою Орган-Клас, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від > 1/100 до <1/10), редко (0/1 рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити за даними). До кожного класу системи органів побічні ефекти представлені порядку зниження їх серйозності.

Таблиця 1

* Інформація про клопідогрель із частотою «частота невідома».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про всі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf. dec. gov. ua.

3 роки.

Не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

№14 (14х1): по 14 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці.

№30 (30х1), №90 (30хЗ): по 30 таблеток у блістері, по 1 або по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.